Mefisto, nejvýznamnější dílo Klause Manna, je silně otevřeným, zčásti autobiografickým protifašistickým románem, projevem bezradnosti jedné generace intelektuálů vůči nacistickému násilí. Pojednává o významném německém herci Hendriku Höfgenovi (předlohou byl Gustaf Gründgens), který udělal velkou kariéru za Výmarské republiky, pak v době nacismu a nakonec znovu po osvobození Německa. Jeho parádní rolí byl právě Mefisto. Stejně jako hlavní hrdina, i řada dalších postav má předlohu v tehdy žijících osobách, včetně Marlene Dietrichové, samotného autora nebo jeho otce Thomase Manna. Krátce před smrtí se autor dozvěděl, že se Mefista nepodaří vydat – za zablokováním publikace stál muž, podle kterého byla kniha napsána. V roce 1981 natočil István Szabó stejnojmenný film s Klausem Mariou Brandauerem v hlavní roli. Film získal Oskara za nejlepší cizojazyčný film a pomohl vrátit Klause Manna do pozornosti evropského publika.